После событий в Ракун-Сити, где вспышка вируса T превратила жителей в агрессивных существ, Леон Кеннеди и Клэр Рэдфилд разошлись по разным миссиям. Леон был направлен в Испанию для спасения дочери президента, столкнувшись с новой мутацией патогена. Клэр Рэдфилд, пытаясь найти своего брата Криса, оказалась на отдаленном острове, где столкнулась с проектом «Код Вероника» и корпорацией «Амбрелла». Оба персонажа приобрели значительный опыт противостояния биоорганическому оружию, включая созданий типа «Тиран».

Новая угроза вынуждает Леона и Клэр снова объединить усилия. Им предстоит противостоять не только инфицированным, но и более совершенным формам биологического оружия, созданным в лабораторных условиях. Используя навыки выживания и тактического мышления, полученные в предыдущих конфликтах, они исследуют источник опасности. Их действия направлены на предотвращение очередной глобальной вспышки и раскрытие деятельности организаций, занимающихся разработкой запрещенных биологических агентов.