В аниме "Девушки в доспехах" представлен мир, подвергающийся нападениям существ, называемых мимезисами. Для противодействия этой угрозе отбираются люди со специфическими способностями, которые проходят обучение, чтобы стать защитниками. Эти девушки используют особую металлическую броню, включающую шлем, щит, наголенники и нагрудники, для борьбы с противниками. Их способности позволяют им эффективно противостоять угрозе, применяя доступные им технологии в сражениях.

В периоды между миссиями персонажи проживают обычную жизнь в небольшом поселении, где у них есть работа, дом и личные увлечения. Однако эта кажущаяся идиллия нарушается появлением злодеев, нацеленных на уничтожение населения. Ситуация осложняется общим упадком моральных норм в обществе. Конфликт обостряется, когда девушкам, обладающим гибридными способностями, приходится вступать в противостояние с механическими формами жизни, что ставит под вопрос возможность любого компромисса в этой борьбе.