Аниме является ремейком сериала 2003 года и более точно следует сюжету оригинальной манги. В основе мира лежит алхимия — систематизированная наука, позволяющая преобразовывать материю при соблюдении принципа равноценного обмена. Этот фундаментальный закон запрещает получить что-либо, не пожертвовав чем-то равной ценности. Единственным известным исключением является философский камень, однако технология его создания считается утраченной.

В центре сюжета находятся братья Эдвард и Альфонс Элрики. В детстве, пытаясь воскресить умершую мать, они нарушили закон равноценного обмена. Результатом стала потеря Альфонсом физического тела и утрата Эдвардом конечности. Эдварду удалось запечатать душу брата в стальных доспехах. Спустя годы Эдвард, получив государственный статус алхимика и прозвище «Стальной», вместе с Альфонсом отправляется в путешествие. Их цель — найти философский камень, чтобы восстановить свои тела.