В 1868 году Дарио Брандо спасает жизнь английскому аристократу Джорджу Джостару. Желая отплатить за спасение, Джордж берет на воспитание осиротевшего сына Брандо, Дио. Однако Дио, недовольный своим положением, стремится завладеть всем состоянием семьи Джостар. Обладая древней ацтекской маской, наделенной магическими свойствами, он строит планы по устранению Джорджа и его сына, Джонатана, которого называют ДжоДжо. Внешне сохраняя образ благовоспитанного юноши, Дио методично отбирает у Джонатана друзей, возлюбленную и даже домашнее животное, стремясь полностью его изолировать и сломить.

Спустя пятьдесят лет действие переносится в Нью-Йорк, где внук Джонатана, Джозеф Джостар, обнаруживает наследие, оставленное ему дедом. В ходе археологических раскопок раскрывается истинная природа каменной маски и ее связь с возникновением могущественных мистических существ, известных как Люди-Столпы. Джозеф осознает, что именно он, как потомок Джонатана, должен противостоять этой угрозе, корни которой уходят в события прошлого, невольно запущенные его предками.