В 1868 году Дарио Брандо спасает жизнь английскому аристократу Джорджу Джостару. В знак благодарности Джордж воспитывает осиротевшего сына своего спасителя, Дио, как собственного ребенка. Однако Дио, недовольный своим положением, стремится завладеть всем состоянием семьи Джостар. Обладая древней ацтекской маской, наделенной магическими свойствами, он строит планы по устранению Джорджа и его сына, Джонатана, которого называют ДжоДжо. Внешне сохраняя образ воспитанного юноши, Дио методично отнимает у Джонатана друзей, возлюбленную и даже домашнее животное, стремясь полностью подчинить его жизнь своей воле.

Спустя пятьдесят лет в Нью-Йорке внук Джонатана, Джозеф Джостар, обнаруживает наследие, оставленное ему дедом. В ходе археологических исследований раскрывается истинная природа каменной маски и ее связь с появлением могущественных мистических существ, известных как Люди-Столпы. Джозеф осознает, что именно он должен противостоять этой угрозе, корни которой уходят в события прошлого, невольно запущенные его предками. Сюжет развивается вокруг противостояния потомков Джостаров с возникающими сверхъестественными силами.